Новые лекарства от ожирения — настоящий прорыв в медицине последних лет С их помощью собираются лечить инфаркты, инсульты, апноэ, болезнь Альцгеймера и даже рак и алкогольную зависимость

В конце 2023 года журнал Science назвал семаглутид, более известный под торговым наименованием «Оземпик», «научным прорывом» года. Препарату удалось показать невиданные ранее результаты в лечении ожирения, а капитализация производящей его компании Novo Nordisk в какой-то момент превысила ВВП ее родной Дании. Что нового стало известно об этом препарате и его аналогах в 2024 году? Почему к лекарствам от — изначально — диабета и ожирения приковано такое внимание, причем не только обычных людей, но и ученых? Могут ли семаглутид и его аналоги лечить другие, не связанные с ожирением заболевания и сколько правды в обещаниях вокруг этих испытаний? Подведем итоги 2024 года в этой области и попробуем заглянуть в будущее.

Новые препараты от ожирения оказались гораздо «больше» своих исходных задач. C их помощью можно снижать риск сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. И не только

Семаглутид (торговая марка «Оземпик») был впервые одобрен в США в 2017 году для лечения диабета 2-го типа. Тогда он выглядел как нормальный нишевый препарат-блокбастер, которому прогнозировали пиковые продажи на уровне 2,2 миллиарда долларов в год. Эти прогнозы не оправдались: уже в 2023 году компания Novo Nordisk реализовала лекарств почти на 14 миллиардов, а прогноз продаж на 2029 год сейчас превосходит 50 миллиардов. В результате Novo Nordisk стала самой дорогой компанией Европы, обогнав люксовый концерн LVMH, а ее рыночная капитализация некоторое время превышала ВВП родной Дании. Второй препарат такого рода — тирзепатид компании Eli Lilly — вообще сделал ее производителя самой дорогой фармкомпанией в мире. На оба препарата возник настолько высокий спрос, что производители не справлялись с его удовлетворением, и им пришлось срочно строить новые заводы. Что же произошло? Почему специалисты называют это самым большим событием на фармацевтическом рынке?

Новейшая история препаратов от ожирения начинается в 2021 году, когда появились первые данные о том, что семаглутид снижает вес не только у диабетиков, но и просто у людей с ожирением. Это снижение оказалось намного больше, чем до того давали любые другие фармакологические способы воздействия на избыточный вес — с помощью семаглутида люди в среднем теряли около 15% массы за год. Ни диета, ни физические упражнения, ни другие таблетки и уколы не позволяли снизить вес в среднем более чем на 5% (хотя, очевидно, отдельным людям удается сбросить вес и сильнее). Появившийся немного позже тирзепатид за счет более широкого механизма действия показал еще более впечатляющий результат — более 24% в год.

Неожиданно успешные данные клинических исследований привели к тому, что уже в 2021 году FDA одобрило семаглутид по показанию «ожирение», т. е. без какой-либо привязки к диабету (имеющиеся в России аналоги семаглутида сейчас в списке показаний к применению ожирения не содержат). В 2023 году к семаглутиду присоединился тирзепатид.

Но на этом история этих препаратов не заканчивается. Постепенно начинают появляться данные о том, что лечение ожирения для препаратов такого механизма действия совсем не предел. 

Еще в 2020 году семаглутид показал хорошие, хоть и ранние результаты при метаболическом ожирении печени (раньше это заболевание называлось неалкогольным стеатогепатитом). В 2024 году третья фаза подтвердила успех препарата по этому показанию.

За этим последовал гораздо более заметный и важный успех — публикация результатов клинических исследований третьей фазы у 17 тысяч пациентов с ожирением и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Оказалось, что у таких людей семаглутид снижает риск инфарктов, инсультов и смерти от любых других сердечно-сосудистых причин (совокупно они называются MACE, major adverse cardiac events) на целых 20%. Результат оказался вполне на уровне других сердечно-сосудистых препаратов, которым семаглутид вообще-то не являлся. Можно было бы предположить, что такой эффект был связан исключительно со снижением веса, но другие исследования указывали на то, что семаглутид и аналоги также снижают давление, уровень триглицеридов и «плохого» холестерина (LDL-C) — то есть, возможно, действуют независимо от снижения веса самого по себе. Эти результаты дали FDA основания изменить инструкцию к семаглутиду и включить в нее, помимо борьбы с ожирением, профилактику сердечно-сосудистых заболеваний.

Попутно отметим, что это решение меняет отношение к вопросу покрытия семаглутида страховкой. Одно дело, когда люди колют себе семаглутид из эстетических соображений — как в эпизоде мультсериала «Южный парк» «Конец ожирения». Пожалуйста, но за свои. Совсем другое — когда благодаря семаглутиду у части пациентов повышается качество и продолжительность жизни. В США некоторые страховые компании уже покрывают семаглутид страховкой, и вовсе не из чисто гуманистических соображений. Ведь несмотря на первоначальные расходы на сам препарат, так они объективно экономят на последующих медицинских затратах. Кроме того, это позволяет выделиться на конкурентном рынке.

На сегодня, помимо сердечно-сосудистых и печеночных заболеваний, семаглутид и аналоги уже показали перспективы в лечении следующих заболеваний:

• Сонное апноэ. Это тяжелое осложнение ожирения, которое сопровождается храпом, нарушением сна и лежит в основе таких последствий, как артериальная гипертензия и рост сердечно-сосудистых рисков. Основной метод его лечения — CPAP (Continuous Positive Airway Pressure), то есть аппарат, который через маску нагнетает воздух в дыхательные пути под давлением и за счет этого устраняет апноэ. Недавнее клиническое исследование, проведенное на людях с ожирением, показало, что года применения тирзепатида достаточно, чтобы показатели дыхания во сне у участников вернулись на уровень полностью здоровых людей. Индекс апноэ-гипопноэ, характеризующий степень тяжести апноэ сна, снизился в среднем вдвое — и на фоне CPAP, и без (а в контроле почти не изменился). Конечно, как и в других исследованиях новых препаратов, наблюдались нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Но даже учитывая, что соотношение пользы и риска при долговременном применении пока неизвестно, это все равно впечатляющие результаты — ни один лекарственный препарат раньше такого не добивался. 20 декабря 2024 года Eli Lilly получила одобрение FDA по этому показанию.
• Почечная недостаточность. Семаглутид показал значительное снижение риска острой почечной недостаточности у пациентов с диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек. Novo Nordisk собирается подавать досье на одобрение по этому показанию.
• Пред-диабет. Тирзепатид показал снижение риска развития диабета на 90% по сравнению с плацебо у пациентов с ожирением и высоким риском развития диабета.
• Рак толстого кишечника. У пациентов, которые принимали новые препараты (семаглутид, тирзепатид, дулаглутид) риск колоректального рака снижался на 44%. Такой впечатляющий результат был получен не в рандомизированном, а в ретроспективном клиническом исследовании. Это важное уточнение: если первый способ изучения эффективности препаратов позволяет достоверно установить причинно-следственную связь между лекарством и полученными изменениями, то в ретроспективном исследовании (когда статистики изучают старые медицинские записи, в данном случае — более миллиона человек), достоверно можно установить только корреляцию. Это тоже немало, но, конечно, подразумевает проведение дополнительных рандомизированных исследований.
• Другие онкологические заболевания, связанные с ожирением. Еще одно ретроспективное исследование записей 1,6 миллиона человек показало снижение риска для 10 из 13 раков, связанных с ожирением, у диабетиков, принимавших агонисты рецептора GLP-1. Особое внимание привлекает снижение риска рака поджелудочной железы, поскольку применение агонистов рецептора GLP-1 повышает риск панкреатита, а он может привести к раку. Но специальное ретроспективное исследование показало, что повышенного риска рака поджелудочной при приеме этих препаратов не наблюдается. Единственный рак, относительно которого есть основания предполагать повышение риска, — это рак щитовидной железы. Однако для утверждений о причинно-следственной связи и реальном размере эффекта нужны дальнейшие исследования. Пока что семаглутид и его «друзья» противопоказаны пациентам с повышенным риском развития этого рака.
• Болезнь Альцгеймера. В ретроспективном исследовании было обнаружено, что семаглутид снижал риск развития болезни Альцгеймера у диабетиков на 70% по сравнению с теми, кто принимал только инсулин, и на 40% — по сравнению с принимавшими другие препараты-агонисты GLP-1R (но не тирзепатид, получивший одобрение относительно недавно). Novo Nordisk начала рандомизированные исследования семаглутида у пациентов с болезнью Альцгеймера ранней стадии, чтобы доказать причинно-следственную связь между приемом семаглутида и защитой от прогрессии болезни. Результаты мы узнаем совсем скоро — уже в 2025 году. Для других нейродегенеративных заболеваний тоже показана ассоциация между приемом агонистов GLP-1R и снижением риска этих заболеваний, и снова это результаты ретроспективного анализа медицинских записей людей с диабетом. Но есть и исключения: недавно вторая фаза клинических исследований еще одного агониста GLP-1R, ликсисенатида, показала положительные результаты по болезни Парксинсона. Правда, результаты еще одного препарата, эксенатида, оказались весьма скромными, и его разработка по болезни Паркинсона продолжена не была.
• Алкогольная, никотиновая и наркотическая зависимость. То, что препараты, разработанные для лечения диабета и ожирения, могут помочь в лечении зависимостей, кажется очень необычным. Но если вдуматься, один из механизмов ожирения — это тоже зависимость, зависимость от еды. Ретроспективное исследование и тут показало снижение тяги к алкоголю и опиатам у пациентов, принимавших агонисты GLP-1R. А небольшое рандомизированное исследование семаглутида у людей, страдающих от алкогольной зависимости, уже показало предпосылки к эффективности по сравнению с плацебо.
• Аутоиммунные заболевания. Ретроспективное исследование у пациентов с астмой показало снижение астматических приступов на 70% — у людей, получавших семаглутид в сочетании с метформином. Рандомизированное исследование по этому показанию уже ведется, но его результаты ожидаются только в 2026 году. Началось также исследование тирзепатида по псориазу (в сочетании с одним из стандартных препаратов).
• Есть и другие результаты для болезней, связанных с ожирением: остеоартрит колена, периферическая болезнь артерий.

После такого впечатляющего и оптимистического списка необходимо подытожить результаты и отделить доказанную эффективность от предполагаемой. Надежные доказательства у семаглутида и тирзепатида сейчас есть для лечения диабета 2-го типа, ожирения, сонного апноэ, снижения рисков сердечно-сосудистых и почечных заболеваний и для печеночного стеатогепатита. Это уже очень немало. По остальным показаниям есть очень хорошие предпосылки получить положительные результаты в будущем, но гарантий нет — исследования продолжаются. Даже если только часть из них завершится успехом, это очень сильно расширит сферу применения препаратов и улучшит жизнь миллионов людей.

Как такое возможно? Один и тот же препарат и правда работает при таких разных заболеваниях?

Как препараты, исходно разработанные для борьбы с диабетом, могут быть применимы для лечения заболеваний в широчайшем диапазоне от апноэ до болезни Альцгеймера? Ответ на этот вопрос предполагает подробное изложение механизма действия этих лекарств, а механизм этот очень сложен и до сих пор не до конца понятен (для интересующихся можно рекомендовать два серьезных обзора: свежий в Nature Medicine и исторически важный в Physiological Reviews). Такое в фармацевтике встречается сплошь и рядом — даже когда рандомизированные клинические исследования дают надежные доказательства эффективности препарата, это знание не всегда сопровождается полным пониманием механизма действия лекарства.

Если максимально кратко и просто излагать этот механизм действия для семаглутида и его аналогов, нужно начинать с глюкозы — самого универсального и важного сахара в организме человека и других животных. Глюкоза требуется всем клеткам, а поступает в кровь из пищи в случайное время, потому ее концентрация требует тщательной и строгой регуляции. Животные запасают глюкозу (преимущественно в печени), когда наблюдается ее избыток и, наоборот, выбрасывают из запасов (в той же печени) когда уровень падает ниже необходимого. «Газом» и «тормозом» уровня глюкозы в крови выступают два гормона, роль которых была установлена еще в начале XX века: глюкагон и инсулин. Функция последнего — запускать в клетках процессы, способствующие всасыванию глюкозы из крови. Инсулин, однако, вырабатывается в особых клетках (островках Лангерганса) в поджелудочной железе, они не имеют непосредственного контакта с пищей и им неоткуда знать, когда именно пора начинать вырабатывать инсулин. В иерархической цепи управления над ними стоят другие клетки, находящиеся непосредственно в кишечнике и контактирующие с веществами, находящимися в его просвете, — т. н. L-клетки. Именно они, получив сигнал о наличии пищи, вырабатывают (среди прочих) гормон GLP-1, стимулирующий выработку инсулина в поджелудочной железе и переводящий организм в «режим насыщения» (наряду с некоторыми другими гормонами). Это не единственный гормон класса т. н. инкретинов — пептидных гормонов, влияющих на усвоение пищи и метаболизм. Отличительной особенностью GLP-1 является его очень короткое время жизни (считанные минуты), благодаря которому гормон действует преимущественно на органы, непосредственно связанные с ЖКТ.

Так вот, семаглутид — это не более чем искусственный аналог GLP-1, который действует на те же рецепторы, что и природный гормон, но просто «живет» в крови принципиально дольше — не минуты, а дни. Это позволяет ему системно влиять на чувство насыщения и, вероятно, действовать на более широкий спектр органов.

Вообще открытие инкретинов относится к началу XX века, но только в 1990-х была показана роль GLP-1 при диабете 2-го типа. Поначалу его пытались вводить людям в неизменном виде, но природный пептид, как уже было сказано, очень быстро деградирует и не подходит в качестве лекарства.

Первый настоящий препарат из аналогов GLP-1 — эксенатид — был одобрен только в 2005 году. Он представлял собой синтетическую версию пептида, полученного из слюны ящерицы аризонского ядозуба. Этот пептид на 53% похож на GLP-1 и действует на те же рецепторы, но выводится из организма человека в течение двух с половиной часов, поэтому его можно вводить всего два раза в день. В 2002 году маленькая компания Amylin приобрела права на этот пептид и продала его Eli Lilly (позже права перешли BristolMyersSquibb и AstraZeneca).

Параллельно с конца 1990-х Novo Nordisk искала собственные способы увеличить период полувыведения пептидов из организма. Эта работа привела к получению лираглутида. В GLP-1 были заменены некоторые аминокислоты и добавлен «хвост» из жирной кислоты, который обеспечивает связывание с белком крови альбумином — это предохраняет пептид от деградации протеазами и фильтрации в почках. Лираглутид вошел в «клинику» в 2002 году и получил первое одобрение в 2010 году. Его период полувыведения составлял уже 13 часов, поэтому его нужно было вводить один раз в день.

Успех обоих препаратов при диабете 2-го типа заставил разрабатывать более долгоживущие в организме аналоги. В 2011-м в Евросоюзе был одобрен удлиненный аналог эксенатида с дозированием раз в неделю. Этого удалось добиться путем помещению пептида внутрь микросфер из полисахарида. Были и другие попытки сделать нечто подобное, но они провалились.

Тогда в Novo Nordisk решили пойти по пути дальнейшей оптимизации лираглутида. Одна аминокислота была заменена на неканоническую (т.е. не природную — а именно, аминоизобутировую). Это позволило частично защитить пептид от деградации протеазами. Но самой большой проблемой оказалось найти баланс между связыванием пептида с альбумином и целевым рецептором: слишком слабое связывание приводило к быстрой деградации, слишком сильное — делало связывание с рецептором неэффективным. В результате долгих поисков баланс был обнаружен: у семаглутида период полувыведения составил 165 часов, то есть почти неделю, и при этом он хорошо действует на рецепторы гормона.

В клинические исследования препарат вошел в 2007 году, а первое одобрение получил в 2017 году по диабету 2-го типа. В 2021-м была одобрена более высокая доза для лечения ожирения.

Таким образом, мы видим, что только к 1990-м развитие методов молекулярной биологии привело к пониманию механизмов обсуждаемых процессов и деталей структурно-функциональных зависимостей. И понадобилось еще около 20 лет для разработки и реализации фундаментальных идей в виде лекарства.

Еще более эффективный аналог семаглутида, тирзепатид, воздействует на рецепторы уже сразу двух гормонов: GLP-1 и GIP (еще один гормон, отвечающий за метаболизм и энергетический обмен). Вероятно, именно с этим и связано его более мощное воздействие на ожирение. За основу при его разработке был взят пептид GIP, его последовательность была изменена для повышения сродства к рецептору GLP-1, и добавлен остаток жирной кислоты для связывания с альбумином, чтобы продлить время полувыведения из организма. В итоге период полувыведения для вещества составил пять дней, что также позволяет дозировать его один раз в неделю, как и семаглутид.

Почему же препараты, которые являются аналогами «гормонов насыщения», исследуются по таким далеким от пищеварительной системы показаниям, как болезнь Альцгеймера?

Дело в том, что рецепторы, на которые они воздействуют, присутствуют во многих тканях — кишечнике, поджелудочной железе, сердце, на кровеносных сосудах, в печени, легких и даже мозге. Та схема с контролем уровня глюкозы, которая была изложена выше, в реальности, конечно, гораздо сложнее. Дело в том, что помимо L-клеток кишечника, GLP-1 вырабатывается также и в мозге и играет там, по-видимому, совершенно отдельную, пока слабо изученную роль. А вот внемозговой гормон в мозг из-за гемато-энцефалического барьера, по-видимому, не попадает.

Тем не менее, появляется все больше свидетельств, что эти препараты могут действовать независимо от снижения веса (в частности, они обладают противовоспалительными свойствами), а значит, есть надежда, что они (или их более совершенные аналоги) будут помогать от упомянутых выше заболеваний не только пациентам с ожирением.

Неужели эти препараты — настоящая панацея? 

С одной стороны, новые препараты уже трансформируют здравоохранение и поэтому их называют самой крупной революцией в фармацевтике вообще. С другой — у современных средств есть ряд существенных недостатков. 

Начнем с того, что они помогают далеко не всем: так, 10-15% пациентов вообще не снижают вес на семаглутиде. 15-30% пациентов (по разным данным) прекращают прием из-за нежелательных явлений: в первую очередь, тошноты, рвоты и диареи. Более редкие, но тяжелые осложнения включают уже упомянутый панкреатит, подозрение на повышенный риск рака щитовидной железы и подозрение на повышение риска развития редкого воспалительного заболевания глаз. Все эти эффекты тщательно отслеживаются регуляторными органами, которые пытаются выяснить наличие причинно-следственной связи. Так, уже исследовалась предполагаемая связь приема препаратов с суицидальным поведением, которая, к счастью, не подтвердилась.

У новых лекарств есть и еще одна проблема: после прекращения приема примерно у половины пациентов вес начинает расти обратно, а примерно 18% возвращаются к прежнему или даже набирают больший вес. Также вызывает обеспокоенность потеря мышечной массы при приеме препаратов. Это особенно опасно для пожилых пациентов, которые и так зачастую страдают от ожирения в сочетании с мышечным истощением.

Таким образом, требуются продолжение сбора долговременных данных по уже вышедшим на рынок препаратам и, конечно, разработка новых — более эффективных, безопасных и удобных. Тем не менее, уже сейчас успех семаглутида вызвал взрыв активности в этой области. На начало 2024 года насчитывалось как минимум 124 новых препарата в разработке, десятки уже находятся в клинических исследованиях. Среди них наиболее перспективный препарат — ретатрутид, тройной агонист рецепторов GLP-1/GIP/глюкагона. Если он продолжит показывать такое сильное снижение веса, как наблюдается сегодня (пока есть данные о снижении на 24,2% через 48 недель), то в 2026 или 2027 году ретатрутид может быть одобрен и займет значительную долю рынка.

Инъекционные препараты пока показывают более высокую эффективность, но потребность в пероральных препаратах велика, так как они позволят повысить удобство, приверженность терапии и снизить себестоимость производства.

Можно повторить, что все упомянутые выше препараты относятся к одному и тому же классу — агонисты инкретиновых рецепторов. Скорее всего, их ограничения можно будет преодолеть только с помощью более глубоких фундаментальных исследований проблемы ожирения и создания препаратов с совсем другими механизмами действия. Сейчас в ранней разработке (в основном в доклинических исследованиях — на животных) находятся препараты, воздействующие на аппетит, процессы запасания и сжигания жира, сохраняющие мышечную ткань, действующие на механизмы привыкания.

Создание лекарств от ожирения следующих поколений потребует решения вопроса о причине ожирения. Пока существует ряд теорий, каждая из которых объясняет часть аспектов проблемы, но далеко не все. Начиная с 2030 года должны появиться данные по монотерапии модуляторами рецепторов, отличных от GLP-1/GIP (например, препарат от компании Antag уже показывает хорошие результаты, есть еще апелин BioAge и др.). Станет понятно, как сочетать между собой эти препараты. Будут накоплены данные по применению препаратов, сохраняющих мышцы (такие разрабатывают, например, Pfizer, Regeneron, Scholar Rock). Станет понятно, нужно ли их сочетать с препаратами, снижающими вес.

За пределами 2035 года человечество может начать подбираться к решению проблемы ожирения. Уже сейчас понятно, что метаболические нарушения — это сочетание генетических, эпигенетических, психологических, микробиомных факторов. Ожирение наносит вред другим органам посредством оксидативного стресса, хронического воспаления, вызванного жировыми клетакми и т. д. Уже сейчас есть компании, которые пытаются воздействовать на различные механизмы, лежащие в основе ожирения и связанных заболеваний (Fractyl, Wave и множество других), но они пока на стадии доклинических исследований.

Можно пофантазировать, как будет выглядеть ситуация в 2035 году, когда семаглутид выйдет из-под патентной защиты и по всему миру станут доступны его дешевые дженерики. К этому моменту на рынок выйдут препараты нового поколения. В аптеках будут доступны как пероральные, так и инфузионные препараты с различными механизмами действия и профилями. Они будут охватывать разные ниши пациентов: пожилых, подростков, пациентов с различными непереносимостями и сопутствующими заболеваниями. Вообще, взгляд на ожирение станет гораздо более комплексным. Сейчас это одномерная характеристика — индекс массы тела. Между тем, важно принимать во внимание такие параметры, как мышечная масса, процент жира в организме, плотность костей, генетические особенности, наличие сопутствующих заболеваний.

Можно надеяться, что к этому моменту лекарства будут способны достаточно безопасно снижать вес процентов на 30 за год. Люди во многих странах смогут с помощью социальных изменений и фармакологического (а то и генетического) воздействия добиться того, что сейчас уже реальность в Японии: ожидаемая продолжительность жизнь около 90 лет, низкая вероятность хронических заболеваний до 80, почти нулевой шанс страдать от ожирения. Бонусом — рельефные мышцы и здоровый привлекательный внешний вид.

Правда, ожирение, как и пожар, легче предотвратить, чем лечить. Есть данные, что если тело человека побывало в состоянии ожирения, то и мозг, и другие ткани «запоминают» это состояние как новую норму, и именно поэтому сброшенный вес легко набирается обратно. Особенно плохо, когда это происходит в детстве и подростковом возрасте: человеку потом всю жизнь сложнее удерживаться от ожирения.

Поэтому так важно, не дожидаясь развития ожирения, заниматься его профилактикой: физическая активность, здоровое питание, полноценный сон, отказ от курения и минимизация потребления алкоголя гарантированно повышают ваши шансы никогда не нуждаться в описанных выше лекарствах.