Российский Минздрав много лет игнорирует свою важную обязанность — объяснять, почему допускает на рынок те или иные лекарства. Это ставит под угрозу многих пациентов Их лечат препаратами с недоказанной эффективностью — это опасно

Любое лекарство должно иметь доказанную в исследованиях безопасность и эффективность. Иначе результат его использования может быть непредсказуемым. Минздрав, по закону, должен публично отчитываться о том, на основании чего посчитал, что от зарегистрированного лекарства будет какая-то польза. Особенно важно это знать о препаратах, которые используют в ограниченном количестве стран и часто называют пустышками. Но министерство почти никогда не публикует такие отчеты. А когда публикует, они вызывают много вопросов к квалификации сотрудников ведомства.

Рассказываем, почему важно, чтобы Минздрав выполнял свои обязанности и разбираемся со специалистами, что можно узнать, когда опубликованные отчеты оказываются достаточно подробными (спойлер: что у экспертов не было оснований регистрировать эти препараты).

Чтобы зарегистрировать лекарство, фармкомпания должна провести исследования и подать заявку

В России, как и во многих других странах, фармацевтическая компания, которая хочет продавать препарат на местном рынке, должна сначала его зарегистрировать. Для этого она подает в Минздрав множество документов, в том числе отчеты об исследованиях, в которых препарат продемонстрировал свою безопасность и эффективность. Минздрав должен оценить эти данные и либо зарегистрировать препарат, либо отказать в регистрации. Если препарат регистрируют, то на сайте Минздрава должны опубликовать заключение комиссии экспертов о качестве препарата и об отношении ожидаемой пользы к возможному риску применения.

С 2019 года фармкомпания может попросить зарегистрировать препарат так, чтобы его беспрепятственно использовали на всей территории Евразийского экономического союза. В этом случае Минздрав тоже должен опубликовать заключение комиссии, но уже на сайте ЕАЭС.

Минздрав почти никогда не объясняет, на каком основании считает конкретные лекарства полезными. А в доступных отчетах ограничивается общими словами

Несмотря на то, что требование публиковать отчеты об эффективности и безопасности лекарств существует в федеральном законе с 2015 года, Минздрав ни разу не обнародовал эту информацию. В 2019 году на это обратил внимание Петр Талантов, на тот момент член Комиссии по противодействию фальсификации научных исследований Российской академии наук. Сначала Минздрав в ответ на запрос из РАН заявил, что публикует отчеты, но в базе, доступной только фармацевтическим компаниям, — потому что материалы содержат коммерческую тайну. Затем, после общения с упомянутой комиссией РАН, представители ведомства решили все же изучить возможность публикации. Прошло четыре года — но отчеты так и остаются закрыты от общественности.

С 2019 года материалы о зарегистрированных препаратах должны публиковаться на аналогичном ресурсе Евразийского экономического союза — если лекарство будет обращаться не только на российском рынке, но и в Армении, Беларуси, Казахстане и Кыргызстане. И в случае ЕАЭС требование по большей части исполняется. Но и в этих отчетах не объясняется, на каком основании Минздрав считает конкретные средства эффективными. Вот, например, что пишут в отчете для ЕАЭС о «Кагоцеле» (мы сохранили орфографию и пунктуацию оригинала).

А вот цитата из отчета, касающегося «Пантогама»:

Такие же лаконичные формулировки можно найти в отчетах о «Милдронате», «Валидоле», умифеновире (то есть действующем веществе «Арбидола»; препарат при этом зарегистрирован под тремя торговыми названиями, не совпадающими с «Арбидолом»), «Ново-Пассите» и различных гепатопротекторах.

Отчеты помогают сделать систему регистрации препаратов прозрачной. Без этого она не будет безопасной

Российские экспертные отчеты о хорошо изученных лекарствах, которые применяются по всему миру, могут содержать гораздо больше сведений. Например, противоопухолевый препарат палбоциклиб был зарегистрирован в России в 2016 году и используется во многих странах. В отчете для ЕАЭС российские эксперты не ограничились общими формулировками. В документе более подробно описываются исследования, на основании которых препарат посчитали эффективным и безопасным (всего описание занимает три страницы).

Правда, в Евросоюзе и США такие отчеты могут быть гораздо больше — на сотни страниц. Помимо них регуляторы — Европейское агентство по лекарственным средствам и американское Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA) — прямо объясняют на понятном широкой аудитории языке, почему препарат решили зарегистрировать и что нужно знать о том, как он работает.

FDA, когда рассматривается заявка на регистрацию препарата, и вовсе проводит открытые заседания экспертов, где также могут выступить представители сообщества пациентов. Американский регулятор учитывает итоговое экспертное заключение, принимая решение о регистрации препарата.

Все это помогает избежать случаев, когда решение принимается предвзято. А если ошибки и будут допущены, то любой заинтересованный человек с высокой вероятностью сможет это обнаружить. Про Россию из-за непрозрачности процедур, принятых в Минздраве, такого сказать нельзя. И все же кое-что про качество отчетов, составляемых для регистрации лекарств, нам известно — из упомянутой выше базы ЕАЭС.

Благодаря реестру ЕАЭС мы узнали, почему зарегистрированы популярные препараты «Мексидол» и «Кортексин». И это очень неубедительно — по множеству критериев

В реестре ЕАЭС мы обнаружили относительно подробные отчеты для двух препаратов, которые не упоминаются в рекомендациях основных международных врачебных организаций как эффективные средства, но популярны в России. Это «Кортексин» и «Мексидол».

Оба лекарства есть в официальных российских клинических рекомендациях. Государство тратит на их закупку огромные деньги. Например, в 2019 году больницы, по данным компании «Курсор Маркетинг», приобрели «Мексидола» на 567 миллионов рублей. Он входит и в топ-10 препаратов по объемам продаж в рознице. «Кортексин», в свою очередь, в 2021 году был среди препаратов-лидеров по госзакупкам в категории ноотропных средств.

Оба лекарства, по задумке производителей, должны использоваться при большом количестве заболеваний и состояний.

• «Кортексин», согласно инструкции, назначается при инсульте, черепно-мозговой травме и ее последствиях, когнитивных нарушениях (расстройствах памяти и мышления), эпилепсии, церебральном параличе и во многих других случаях.
• «Мексидол» назначается при синдроме вегетативной дистонии, тревожных расстройствах, инсульте, глаукоме, инфаркте миокарда, синдроме отмены на фоне алкогольной зависимости и прочих состояниях.

В обоих отчетах раздел, посвященный клинической эффективности, занимает почти 20 страниц (хотя некоторые исследования там просто-напросто дублируются). С помощью экспертов мы решили изучить, что пишут в регистрационных отчетах представители Минздрава. И у специалистов, к которым обратился «Берег», есть немало вопросов к этим данным.

Медицинское применение

Кардиолог, доктор медицинских наук Михаил Гиляров в письменных ответах на вопросы «Берега» отметил конкретные недочеты в исследованиях «Кортексина».

В одном из них в группе плацебо не умерло ни одного пациента, в то время как в группах «Кортексина» умерло четыре пациента в первой группе и три — во второй. Авторы всерьез не анализируют эти результаты. Но смертность от инсульта в исследованиях была подозрительно низкой: 6,5% в одном исследовании и 2,6% в другом. Михаил Гиляров сравнивает эти данные со статистикой московской Городской клинической больницы (ГКБ) № 1 им. Н. И. Пирогова, где он долгое время работал заместителем главного врача по терапевтической помощи. В 2021 году, то есть примерно через 10 лет после проведения исследований по «Кортексину», смертность от ишемического инсульта в ГКБ составляла 14% — несмотря на прогресс в оснащенности отделений, использование тромболизиса и тромбэкстракции.

«Это говорит о том, что тяжелые пациенты с обширным инсультом в исследование не включались или что данные по шкале NIHSS завышены», — пишет Михаил Гиляров. А если в исследование включались только нетяжелые пациенты, нужно учитывать, что их состояние могло улучшиться без каких бы то ни было вмешательств, отмечает эксперт.

«Делать далеко идущие выводы об эффективности „Кортексина“ на основании представленных данных сложно», — заключает Гиляров.

Эксперт указывает и на другие серьезные пробелы в статьях по исследованиям «Кортексина».

В работе может говориться, что группы были «сопоставимы по типу инсульта», но конкретных данных по этому показателю не приводится.

Или разница между группами видна на шкалах еще до начала лечения, что ставит под вопрос схожесть групп (схожесть важна для того, чтобы результаты терапии можно было сопоставить).

В исследовании, в котором изучалось влияние «Кортексина» на дисциркуляторную энцефалопатию, отмечает Гиляров, даже нет критериев диагноза.

В исследованиях «Мексидола» Гиляров обратил внимание на часто встречающийся недостаток — эффективность оценивалась по «мягким» конечным точкам. Это значит, что исследователи делали выводы на основании показателей, которые нельзя измерить объективно (в отличие от, например, смерти или инсульта). В частности, в одном исследовании авторы оценивали такие показатели, как «социальная активность», «психическое здоровье», «роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности», — и они якобы улучшились у тех, кто использовал «Мексидол» в сочетании с лазерным облучением крови. «При этом числовые значения результатов не приведены, так же, как и данные других групп», — пишет Гиляров.

В том же исследовании авторы делают вывод о том, что благодаря «Мексидолу» повышается безопасность хирургического вмешательства. «Клинически значимые конечные точки и частота осложнений вмешательств в исследовании не оценивались, поэтому вывод об улучшении безопасности вмешательства кажется необоснованным», — заключает Гиляров.

В другом исследовании сделали вывод, что «Мексидол» положительно влиял на уровень холестерина липопротеинов низкой плотности у людей, госпитализированных после ишемического инсульта. Однако участники исследования получали и статины — препараты, которые влияют на уровень холестерина (правда, не уточняется какие и как долго до начала исследования). А это прямо могло повлиять на уровень холестерина липопротеидов низкой плотности. «Вполне вероятно, что пациентам, поступившим в стационар с инсультом, назначались статины, и часть пациентов ранее статины не принимали или принимали, но в недостаточной дозе», — объясняет Гиляров.

Резюмируя, эксперт пишет:

Психиатр, главный врач частной психотерапевтической клиники Mental Health Center Анна Корендюхина обращает внимание на то, что в экспертном отчете по «Мексидолу» есть данные о противоэпилептическом действии препарата. «Эта информация мне кажется даже опасной, потому что может вводить людей в заблуждение, что препарат эффективен при эпилепсии», — пишет в ответах на вопросы «Берега» эксперт. Многие данные о механизме действия «Мексидола» подтверждены исследованиями «либо в пробирках, либо на крысах, кошках и морских свинках» — и «ни одного исследованиях на людях».

Также, по словам Корендюхиной, в тексте есть «громкие заявления» (например, «несколько защитных механизмов», которые якобы включает препарат в организме) — но они остаются без конкретики. Схожий подход психиатр обнаружила и в экспертом отчете по «Кортексину».

Особое впечатление на эксперта произвело утверждение, что препарат «показан к применению в комплексной терапии <…> когнитивных нарушений (расстройства памяти и мышления)». Проблема в том, что причин для когнитивных нарушений огромное множество. Их причины и механизмы развития значительно отличаются. Кроме того, указывает Корендюхина, не уточняется, каким образом «Кортексин» изменит мышление и как это можно проверить объективно.

В одном исследовании изучали влияние «Мексидола» на состояние людей с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) после легкой черепно-мозговой травмы. У участников исследования с помощью специальных шкал оценивали интенсивность тревоги и психический статус. В статье автор (не психиатр по профилю) утверждает, что участники «имели типичные признаки ПТСР» — и уровень тревоги после двухмесячного курса «Мексидола» у них снизился. «Как будто бы у людей с ПТСР основной симптом — это тревога, — пишет Корендюхина. — <…> Авторы как будто не совсем понимают, что это за расстройство и какие именно симптомы вызывают наибольший дистресс у людей с ПТСР».

Корендюхину удивляет и то, что у довольно молодых участников исследования (от 18 до 44 лет) после легкого ушиба головного мозга, как пишет автор, развивались преддементные когнитивные нарушения. Правда, не уточнялась их причина: «Если речь про обратимые формы деменции, то когнитивные функции и так восстановятся, без „Мексидола“, при восстановлении организма», — объясняет Анна Корендюхина.

Автор исследования списывала положительные изменения у участников на то, что препарат якобы с помощью разных механизмов улучшает работу мозга, пострадавшего при черепно-мозговой травме. По какой-то причине это связывается с ПТСР. Однако, обращает внимание Анна Корендюхина, люди, пережившие травматический опыт, могут дополнительно получить черепно-мозговую травму, но это не значит, что ПТСР у них возникает из-за нее.

Еще в одном исследовании некоторые показатели оценивали с помощью теста Люшера, который нельзя отнести к научным методам оценки — разве что развлекательным.

Качество исследований

Чтобы оценить качество исследований, на основании которых зарегистрированы оба препарата, мы постарались найти полные тексты статей с результатами этих работ. Для «Мексидола» их оказалось 28, а для «Кортексина» — девять. Как объясняет эпидемиолог Антон Барчук, нет смысла оценивать регистрационные исследования, в которых участников не распределяли случайным образом по группам (то есть в которых не проводили рандомизацию). Иначе в группу плацебо (или препарата, с которым сравнивается исследуемый) могут отнести пациентов в более тяжелом состоянии. Соответственно, исследуемый препарат изначально окажется в более выигрышном положении.

Важно также, чтобы пациенты и медицинские работники не знали, кто получает исследуемое лекарство, а кто — плацебо. Это нужно, чтобы на результаты не влияло субъективное отношение (например, если врач знает, что пациент принимает плацебо, он может оценивать его состояние как более плохое).

После анализа доступных статей, упомянутых в экспертном отчете, научный руководитель магистратуры Public Health Sciences в ИТМО Антон Барчук и студентка этой магистратуры Лаура Айрапетова по просьбе «Берега» выяснили, что для «Мексидола» есть всего два исследования, которые удовлетворяют хотя бы этим критериям, а для «Кортексина» — три (раз, два, три).

Лаура Айрапетова провела анализ этих работ. Как выяснилось, все они имеют существенные недостатки.

• Авторы при финальной оценке произвольно не учитывали данные некоторых пациентов — тех, которым назначили терапию, но кто ее по каким-то причинам не получал. «Это ключевое нарушение принципов анализа рандомизированных исследований лекарственных средств, когда анализ групп следует проводить по назначению (intention to treat), а не только по фактическому получению терапии (per protocol)», — пишет Антон Барчук.
• В некоторых статьях не было таблиц с исходными данными или результатами исследования.
• Несмотря на случайное распределение участников по группам, могло оказаться, что эти группы значимо отличаются (в одной — 11 человек с эпилепсией, в другой — один).
• В статьях упущено много существенных деталей, которые позволяют повторить исследование (что важно в науке). Например, не указывается, что именно вводили в качестве плацебо с помощью инъекций.
• В одной из статей сравнивались не группа плацебо и группа, в которой применялся изучаемый препарат, а изменения внутри каждой из групп, что не имеет смысла.

Соответственно, даже исследования, формально соответствующие ключевым критериям качества, нельзя назвать надежными.

Качество экспертных отчетов

Два специалиста по разработке и регуляторным вопросам в области лекарств, пожелавшие сохранить анонимность, были удивлены низким качеством экспертных отчетов, на основании которых зарегистрировали «Мексидол» и «Кортексин»:

Как отмечают эксперты, в отчете, посвященном «Мексидолу» (как и, впрочем, «Кортексину»), просто нет упоминаний каких бы то ни было клинических исследований, объясняющих, как именно препарат работает в организме, а также как он выводится. В документе есть только общие описания, из которых неясно, откуда у авторов эта информация.

Эксперты обращают внимание на то, что в отчете, посвященном «Мексидолу», результаты исследований часто описываются простыми словами и никаких числовых значений не приводится. Зато есть такие характеристики:

• «эффективное, экономичное средство»
• «достаточно активный, быстро действующий и позитивный»
• «у больных <…> исчезали страхи»
• «способствует улучшению динамики инсомний»

Аналогичная ситуация — в отчете, посвященном «Кортексину».

Опасения у экспертов вызывает и происхождение «Кортексина». Он делается из головного мозга крупного рогатого скота, и производители заявляют, что используется лишь сырье, полученное из хозяйств, «где отсутствуют прионные заболевания». Эксперты объясняют, что прионные инфекции встречаются в Европе и Азии (в том числе в России). И чтобы избежать распространения заболевания, лучше вообще не использовать такое сырье в производстве препаратов.

В Евросоюзе, как объясняют эксперты, введены жесткие стандарты контроля, которые, вынудили производителей отказаться от использования материалов крупного рогатого скота в производстве лекарств: соблюдение этих стандартов довольно обременительно, и компаниям было проще отказаться от использования таких материалов.

Проблема с доказательством эффективности лекарств не только в том, что Минздрав не публикует отчеты. Доверия нет и большинству клинических исследований, проводимых в России

Если Минздрав преимущественно не публикует отчеты, то в теории узнать больше об эффективности и безопасности препаратов можно было бы из открытых данных — опубликованных результатов клинических исследований. Но проблема в том, что у нас нет возможности определить полный список таких работ, которые проводились с конкретным лекарством.

В российском законе сказано: любые клинические исследования лекарственных препаратов должны получить одобрение Минздрава. Это в теории помогает защититься от ситуаций, когда над людьми ставят опасные или неэтичные эксперименты. Но на деле отсутствие такого разрешения не редкость. Например, в научной статье, вышедшей в 2021 году, установили, что из 26 русскоязычных публикаций с результатами рандомизированных клинических исследований, проведенных в России, у 22 не было разрешения от Минздрава. А в одной работе изучали средство, которое даже не зарегистрировано в стране.

Минздрав должен публиковать информацию о выданных разрешениях в специальном реестре. Если верить этому ресурсу, в России проводили всего два клинических исследования «Кагоцела», причем уже после начала его активного использования, — и даже из этих двух одно так и не завершили. В то же время, если поискать по зарубежным базам, можно увидеть еще пять исследований «Кагоцела», зарегистрированных там и проводившихся преимущественно в России (одно проводилось еще в Армении, Грузии и Молдове). А судя по научным статьям, в том числе на сайте самого препарата, этих исследований было еще больше — но мы не знаем, сколько их проводилось на самом деле, какими они задумывались и не было ли подтасовки результатов.

Как, например, в этом случае

В книге «0,05. Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия» Петр Талантов рассказывает о публикации, продемонстрировавшей эффективность антидепрессанта пароксетина у подростков с депрессией. Независимый анализ данных показал, что авторы сильно отклонились от изначального протокола (который не был опубликован). Они выбрали те показатели, которые представляли препарат в лучшем свете. В частности, в протоколе прописывалось, что оценивать эффективность антидепрессанта будут по изменению числа баллов, набранных по Шкале Гамильтона для оценки депрессии. Еще планировалось оценить долю людей, у которых видны улучшения через восемь недель после начала лечения. Однако по этим показателям антидепрессант оказался не особенно лучше плацебо. Поэтому авторы работы, отклонившись от первоначальных целей, выбрали еще четыре показателя, по которым все же видны были улучшения.

Кроме того, они не стали подробно описывать нежелательные реакции, как было прописано в протоколе, в результате чего удалось скрыть увеличение риска суицидального поведения у подростков, принимающих антидепрессант.

Именно для того, чтобы пространство для манипуляции было минимальным, в США, Евросоюзе и Великобритании производители лекарств должны сначала зарегистрировать исследование в специальной базе, описать протокол (то есть указать, как именно оно будет проводиться), провести его — и только потом подавать заявку на регистрацию препарата. Если данные об исследовании не внесли в базу до его начала, то в заявку его включать нельзя. Краткие результаты исследования должны быть опубликованы в той же базе.

Все это нужно, чтобы нельзя было скрыть информацию об исследованиях, результаты которых не понравились производителю (это давняя большая проблема).

Что касается российских препаратов, то даже если мы знаем о том, что какое-то исследование проводилось, далеко не всегда в России можно найти его результаты. Минздрав не обязан их публиковать (как и протоколы исследований, что идет вразрез с требованиями Всемирной организации здравоохранения).

Попытки исправить ситуацию предпринимаются — но пока безуспешно. В конце 2022 года в Госдуму внесли законопроект, по которому Минздрав должен публиковать основные результаты клинических исследований у себя на сайте. Его отклонили в первом же чтении в ноябре 2023 года.